本文旨在讨论这种“破坏”、随之而来的挑战、以及至少一些关于如何成功地引导开发计划、以获得批准的想法。

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在本次讨论中，我们将讨论是否作为甲方公司生产或购买早期GMP材料的问题，如果决定朝这个方向发展，如何有效地与合同和开发制造组织 (CDMO) 合作，以及CDMO在开始新关系时如何确定正确的基调。我们将分两部分介绍这个广泛的主题 - 第一部分将讨论决定是否启用CDMO以及随后的选择过程。第二部分为选择后如何立即开始工作，将涵盖如何使客户公司与CDMO之间的合作关系取得成功。

生产或购买早期GMP供应

在一种新疗法开发的早期阶段，通常是在开发实验室生产少量的研究药物。这种材料可能用于表征、小规模动物研究和分析方法开发。这项初步工作的数据可用于证明正在开发的技术的潜力，目的是吸引投资基金或合作伙伴。

沿着这条道路，开发公司将很快达到需要放大或扩大生产过程的程度，并使其足够稳健，以便在生产环境中可靠地执行。随着检测方法的开发和资格确认，早期稳定性研究的开始以及最终初步临床试验计划的制定，材料需求将会增加。在这一点上，一致性和过程控制的技术以及科学需求将变得势在必行。此外，对临床供应应用适当的GMP控制将成为监管和伦理上的必要。开发商现在必须决定是在内部进行工艺开发和GMP生产，还是寻求与CDMO合作。

我们已经看到了一些没有工艺开发和GMP操作经验的小型初创甲方公司的例子，这些公司试图将这一过程保留在内部。在所有这些情况下，进展都不顺利。大规模生产的挑战和GMP操作的学习曲线太大了。因此，对这些公司来说，“自产还是外购”的决定必然会有一个结果 - 与CDMO合作。本文的读者主要是这些公司的员工。我们希望您继续阅读并发现内容有用。

对于商业上成立的CGT公司 (这是一个小而独特的群体)，自产还是外购的决定可能有更多的自由度。如果公司拥有现有的GMP设施，如果公司拥有在GMP领域具有重要工艺开发、分析和操作专业知识的员工，那么内部开发是一个强有力的选择，一直到商业规模甚至更进一步。虽然本文主要不是为内部路径编写的，但参与内部生产的读者会发现以下部分的某些方面在应用于这种不同的背景时也是有用的。

值得注意的是，当最初的生产或购买决定导致寻求CDMO合作伙伴关系时，它不会或至少不应该排除最终创建内部GMP开发和生产能力。这类项目的主要工程重点是建设产能，需要大量的资本支出以及延长的持续时间，需要单独的技能组合，这里不再进一步讨论。

然而，当我们考虑生产或购买时，我们必须认识到建立新的GMP生产设施的“残酷”事实。这样的扩建是昂贵的，通常要花费数亿资金。这些项目也需要很长时间，最快的建设和认证项目大约需要2年的时间。所有这一切都意味着，即使甲方开发公司完全打算建立自己的生产能力，用于推出或商业运营，除非该设施已经存在，否则早期开发的决定默认落在CDMO合作伙伴关系上。

CDMO伙伴关系 - 初步决策和战略

当一家开发公司面对一种新疗法的持续发展进入早期GMP生产的绿灯时，应该庆祝一下。然而，有些人可能同时对即将到来的挑战感到不安，即与CDMO建立关系。在很多情况下，开发商代表的初创公司拥有大量的技术知识和经验，但缺乏内部生产产品的资源和专业知识，因此他们转向CDMO寻求帮助。如果你像作者一样在这个行业呆了很长时间，你可能会有一个关于CDMO关系是如何困难或有问题的故事。你肯定会知道，管理两个组织 (甲方和CDMO) 所增加的复杂性，以及不完全一致的目标，将带来挑战和复杂性。墨菲定律随时都有可能出现。

说到物理定律 (牛顿第三定律 - 每一种力都有一个相等和相反的反作用力)，客户端的挫败感在CDMO得到了匹配和满足。这是在CDMO支持每个客户项目的挑战的结果，出于同样的原因。

但事情并不一定要这样!就像任何关系一样，每个人都有适合自己的人，我们都需要平等地拥有我们的伙伴关系。它始于选择，然后是共同的目标，有效的沟通，意识到并尊重我们的差异。

选择合适的CDMO：

甲方将面临的主要挑战之一是需要快速有效地扩展其生产流程。在这方面，选择合适的CDMO合作伙伴会产生重大影响。记住“夺宝奇兵”中圣杯骑士的至理名言，做出明智的选择。因为正如许多读者可能知道的那样，选择不当可能会导致重大问题，直到有时为时已晚才会显现出来。

在选择CDMO合作伙伴时，小型初创公司必须考虑各种因素，包括专业知识、能力和成本。他们还必须确保CDMO具有处理特定产品类型的经验，无论是小分子、生物药还是细胞和基因治疗。这在CGT领域尤其重要，因为该领域的生产工艺高度专业化，需要新颖的技术与独特的专业知识和能力相结合。

在这一点上，重要的是要了解CDMO业务的现实情况。在缩写词CDMO中，有两个服务领域需要考虑：开发和生产。一些CDMO专注于工艺和分析开发的工作，其业务模型将甲方客户带入商业化，然后支持产品推出，但将转移到更大规模的生产组织。其他CDMO专注于将规模、批次数量和最终生产吞吐量作为商业模式进行优化的模型。在任何一种情况下，人们都会将另一个视为主要焦点所必需的，而不是主要关注的领域本身。

第三类CDMO具有协助客户进行工艺和分析开发的能力 (重要的是其文化意图)，通常从以开发为重点的站点开始，直至商业化，然后提供持续的、更大规模的服务，通常从另一个站点开始，专注于GMP生产。这里的一个关键点，也是我们整个行业的真理，就是技术开发和常规制造并不容易“同床共枕”，用The Offspring那首歌的歌词来说，我们“必须把它们分开”。这种分离的需求来自变革的文化角度 (工艺开发都是关于迭代变化的，GMP生产旨在严格控制变化)，以及对日常科学专家的需求和存在。

因此，甲方公司在寻找CDMO合作伙伴时，了解他们自己的项目需要关注的重点，以及该重点领域是否与CDMO的内部利益和重点相一致，这一点显然很重要。这种一致性，以及它的现实清晰度，是至关重要的。评估CDMO在特定产品的标准流程和设备方面的能力以及它们提供的开发服务也是至关重要的。此外，了解CDMO的市场地位 (他们是优先寻求销量还是优先收取开发服务费) 可以帮助发起商做出更明智的决定。

那么开发商如何知道CDMO是否是理想的合作伙伴呢?在制定协议和时间表的“旋风”中，重要的是不要忽视主要目标：为有需要的患者提供高质量的治疗。向公众报告即将推出的产品和获得额外资金的令人眼花缭乱的工作可能会导致开发商错过CDMO的危险信号。这意味着必须向CDMO提出正确的问题，这将揭示组织的内部运作。下面的问题是开始讨论的一个很好的开始，并解释了您应该期望从一个功能强大的CDMO中得到什么。

1.你能给我们提供项目的成本和费用明细吗?以及你如何处理任何可能的变化或修改?

与CDMO建立成功关系的另一个挑战是管理项目的时间表和成本。延迟和成本超支会很快破坏创业计划，所以双方都清楚了解项目的时间表和预算是很重要的。有效的项目管理是必不可少的，发起人必须积极主动地与CDMO沟通他们的需求和期望。

2.能否描述一下你们的质量控制流程，以及你们是如何确保产品质量和一致性的?

3.在开发和生产过程中，你们是如何与客户沟通和协作的?

4.你能向我们介绍一下项目的时间表和里程碑吗?你是如何管理和向客户报告进展的?

这些问题将突出CDMO的质量文化心态。选择CDMO合作伙伴时，质量文化和透明度是至关重要的考虑因素。甲方应评估CDMO实时讨论问题的意愿，他们承认挑战的能力，以及他们的程序和技术，以支持质量体系要素 (如过程变更、偏差、CAPA和投诉) 的协作。CDMO应提供其方法的细节，如定期项目会议、项目管理工具和透明的进度报告。双方的及时更新和透明度只会加强双方组织的关系。

5.你能提供你们成功完成的类似项目的参考资料或案例研究吗?

CDMO应该突出他们的成就，并展示他们按时交付项目的能力。如果他们有延迟产品处理 (即放行/拒绝决定) 的记录，就要小心了，因为这种趋势可能表明他们在真正准备好之前就开始对外销售了，并将在后端为此付出代价。

6.在开发或生产过程中，你们如何处理意外问题或偏差?

倾听并确定CDMO是否提供了他们解决问题和决策方法的清晰细节，例如他们的根本原因分析过程和实施纠正措施的能力。

7.你们在知识产权和保密方面的政策是什么?你们如何确保我们的专有信息和技术得到保护?

CDMO应展示其保护客户专有信息和技术的承诺，并提供其安全措施的细节，以确保数据保护和机密性。

8.你能向我们介绍一下你们监控生产过程的流程吗?

对于任何早期治疗的未来，甲方了解CDMO的生产情况是至关重要的。这个问题将揭示CDMO确保生产过程顺利运行并满足所需质量标准的方法。它还将揭示CDMO如何识别和解决生产过程中出现的任何问题。尤其是初创公司，他们可能面临着一个复杂的监管环境，他们并不完全了解，严格的指导方针和法规管理着产品开发和商业化过程的各个方面。拥有一个精通这些法规并不断改进、以达到标准的CDMO是一个巨大的胜利。

一旦选择了CDMO合作伙伴，在整个过程中保持开放的沟通将推动富有成效的关系。沟通是基础，初创公司必须确保他们清楚地了解CDMO的能力和局限性。必须抵制将关键技术知识储存在CDMO的诱惑，因为共享的价值超过了知识产权稀释的风险。尽早建立这些协议和流程可以减轻团队处理危机的决策负担，并确保与CDMO建立成功的伙伴关系。

反过来，CDMO必须对其流程和时间表保持透明，并与初创公司密切合作，制定满足其特定需求的定制生产计划。

关键信息

很明显，CDMO在细胞和基因疗法提供的承诺中发挥着非常重要的作用，大多数甲方公司将在产品开发的某个时间点利用CDMO的服务。甲方/CDMO关系的成功在很大程度上取决于首先选择正确的合作伙伴，这基于对两家公司的需求和可能实现的结果的清晰理解。提出正确的问题并提供真实、透明的答案将有助于选择正确的合作伙伴。

原文：M.Roache, S.Boynton, What You Should Expect From A High-Functioning CDMO, Bioprocess Online, 2023.

内容来源：生物工艺与技术 责任编辑：胡静 审核人：何发

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